Les produits sanguins recueillis lors des dons ne peuvent être administrés à n'importe quel receveur. La compatibilité entre le groupe sanguin du donneur et celui du patient est fondamentale. Il existe pour cela plusieurs systèmes de classification, basés sur la présence ou l'absence de certaines molécules, appelées antigènes, à la surface des globules rouges.

Il existe plusieurs dizaines de systèmes antigéniques qui permettent de caractériser les cellules sanguines. Cependant en pratique dans de très nombreuses situations, deux d'entre eux, ABO et Rhésus, définissent la compatibilité et l'incompatibilité sanguine entre deux individus. Pour d’autres patients il conviendra d’affiner ces analyses de compatibilité bien au delà de ces deux systèmes.

Dans le système ABO, quatre groupes sanguins sont possibles : A, B, O et AB. Les globules rouges des individus des groupes A et B comportent sur leur surface l'un ou l'autre des antigènes A et B. Chez les individus du groupe AB, ceux-ci sont présents simultanément. Si ni A ni B n'existent à la surface des globules rouges, l'individu appartient au groupe sanguin O.

Dans le système Rhésus (ou Rh), la présence ou l'absence de l'antigène D à la surface du globule rouge détermine si un individu est Rh positif (+) ou négatif (-).

En combinant ces deux systèmes, il est ainsi possible de classer de manière plus fine les différents types de sang : A+, A-, B+, B-, AB+, AB-, O+ et O-. Certains de ces groupes sanguins sont plus rares que d'autres. En France, leur répartition est la suivante :

Dans la majorité des cas, les receveurs seront transfusés avec les globules rouges d'un donneur de leur propre groupe sanguin. Toutefois, les individus du groupe O-, qui ne présentent aucun des antigènes A, B ou D à la surface de leurs hématies, pourront donner leur sang à n'importe quel receveur. On les appelle "donneurs universels". De même, les individus AB+ seront dits "receveurs universels", la surface de leurs globules rouges étant dotée simultanément des antigènes A, B et D.

En ne se basant que sur le système ABO, la compatibilité entre globules rouges des donneurs et des receveurs peut ainsi être résumée dans le tableau suivant :

Pour le plasma, les règles de compatibilités sont inversées :

Pour effectuer une transfusion en toute sécurité, il faut donc respecter les règles de compatibilité biologiques, selon les groupes sanguins, mais également selon le type de produit : globules rouges, plaquettes, plasma. Afin de renforcer la sécurité transfusionnelle, au-delà de tous les contrôles réalisés par l'EFS, un ultime test de compatibilité est dans tous les cas réalisé au lit du patient juste avant la transfusion